Cancer Letters | 潛在基因治療“藥物”——circ-SHPRH可通過編碼肽抑制神經母細胞瘤惡性進展

發布時間：2024-09-12 瀏覽量：[ 156 ]

撰文：倪鑫教授研究團隊編輯：circRNA

排版：Siuyee

研究背景

神經母細胞瘤（NB）是兒童最常見顱外實體惡性腫瘤，被稱為“兒童腫瘤之王”。約50%的患兒在診斷時已出現遠處轉移，該類患兒即便接受包括手術、大劑量化療、放療和自體造血干細胞移植在內的多種治療方案，其5年總生存率仍低于60%（New England Journal of Medicine, 2023）。因此，亟需尋找新的治療策略以改善NB患兒的生存狀況。2023年10月，諾貝爾生理學或醫學獎授予了核苷酸類似物修飾mRNA來延長其半衰期和降低免疫原性的研究。當月，Nature 也發文稱“環狀RNA將是下一代RNA療法的重磅技術”（Nature, 2023）。相較于mRNA，環狀RNA（circRNA）獨特的閉合環狀結構使其對細胞內的外切酶具有一定抵抗力，從而提高其在細胞內的穩定性；另外，circRNA還具有較低的免疫原性，不易引發免疫系統過度激活，從而降低了產生過敏反應的可能性。這些特點使其在基因治療中具有顯著的優勢，有廣闊的應用前景。

近期，國家兒童醫學中心（北京）/ 國家兒童腫瘤監測中心/ 首都醫科大學附屬北京兒童醫院/ 北京市兒科研究所，兒童腫瘤基礎-臨床研究團隊倪鑫教授、王煥民教授、金雅瓊研究員為共同通訊作者，首都醫科大學附屬北京兒童醫院常賽朔博士、北京市兒科研究所任冬博士為共同第一作者，在 Cancer Letters 發表題為Therapeutic SHPRH-146aa encoded by circ-SHPRH dynamically upregulates P21 to inhibit CDKs in neuroblastoma 的文章，深入探討了circ-SHPRH及其編碼肽對NB治療的重要作用和調控機制。

目前，circRNA在NB中的研究相對有限：以往研究大多集中在circRNA如何促進腫瘤發生和惡性進展，而忽視了對具有抗癌功能的circRNA治療潛力的探索。本文主要關注由SHPRH反向剪接形成的circ-SHPRH（圖1A）主要通過編碼肽SHPRH-146aa顯著抑制NB惡性進展。因此，circ-SHPRH作為一種罕見的NB腫瘤抑制性circRNA分子，具有潛在的治療應用價值。

圖1 circ-SHPRH與患兒預后正相關及體外實驗。A）circ-SHPRH的形成。B）circ-SHPRH與患兒預后良好正相關。C-F）體外試驗中，circ-SHPRH對NB的抑制作用。

研究人員在臨床樣本中發現，circ-SHPRH與患兒預后良好呈正相關（圖1B）；并通過體外、體內實驗明確了circ-SHPRH的NB抑制作用（圖1C-F；圖2）。機制上，circ-SHPRH主要通過編碼SHPRH-146aa誘導P21的表達，從而抑制CDK4-cyclin D復合物活化，進而阻滯細胞周期進程（圖3A-C）?？梢?，circ-SHPRH可作為基因治療藥物，發揮CDK抑制劑的功能。

此外，研究人員還探討了circ-SHPRH在增強其他小分子藥物治療效果方面的潛力。依維莫司是一種選擇性mTOR抑制劑，近年來已廣泛用于神經系統腫瘤的治療。研究發現circ-SHPRH與依維莫司聯合應用能顯著抑制NB細胞的增殖，進一步提高依維莫司療效（圖3D）?？傊?，這些發現表明circ-SHPRH有潛力作為NB的一種新的生物標志物和基因治療藥物。